Brustkrebs

In diesem Bereich finden Sie medizinisch wissenschaftliche Materialien zur Indikation Brustkrebs. Dazu gehören unter anderem wissenschaftliche Materialien oder Informationen zu Fortbildungsveranstaltungen.

Neue Strategie: Zellzyklus-Arrest mit spezifischen Inhibitoren gegen CDK4 oder CDK2

Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs), sind entscheidend an der Regulation des Zellzyklus und damit an der Zellteilung beteiligt. Besonders bedeutsam ist der Cyclin D-CDK4/6-Retinoblastoma (Rb)-Signalweg, der „den Einstieg“ in den Zellzyklus kontrolliert. Rb inhibiert wichtige Transkriptionsfaktoren (z.B. E2F), die für den Zellzyklusfortschritt notwendig sind. Geht die inhibierende Funktion von Rb verloren – etwa aufgrund von genetischen Alterationen, die zum Funktionsverlust führen – kann dies zu unkontrollierter Zellteilung und damit zur Krebsentstehung beitragen (siehe Abbildung 1). Eine therapeutische Strategie in der klinischen Onkologie zielt darauf ab, CDKs gezielt zu hemmen, um den überaktiven Zellzyklus zu regulieren.¹

Abbildung 1: Darstellung des überaktiven Zellzyklus

Beim Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom (HR+ HER2– mBC) wurde dieses Konzept bereits erfolgreich mit den CDK4/6-Inhibitoren umgesetzt, die sich heute in Kombination mit einer endokrinen Therapie als Therapiestandard in der ersten Linie etabliert haben.²Diese Behandlung ist äußerst effektiv, doch primäre und sekundäre Resistenzen können hier eine Herausforderung darstellen.³

Selektive CDK4-Inhibitoren der neuen Generation können eine potenzielle Alternative zu CDK4/6 Inhibitoren oder nach Therapieversagen dieser darstellen. Dabei bindet der Inhibitor direkt an den CDK4/Cyclin D-Komplex und inaktiviert damit die Rb-gesteuerte Transkription ohne Beteiligung von CDK6 (siehe Abbildung 2).

Präklinische Daten haben gezeigt, dass CDK4 in HR-positivem Gewebe stärker exprimiert wird als CDK6 und dass Brustkrebszelllinien stark von CDK4 abhängig sind. CDK6 hingegen kommt vermehrt in hämatopoetischen Zellen vor.^4-7 Zurzeit wird daher unter anderem untersucht ^8-12, ob der selektive Wirkmechanismus der CDK4-Inhibitoren zu einer Reduktion hämatotoxischer Nebenwirkungen führen könnte, die unter einer Behandlung mit bisherigen CDK4/6-Inhibitoren häufig auftreten.^13-15 Präklinische Ergebnisse weisen drauf hin, dass unter einer Behandlung mit CDK4-Inhibitoren weniger Neutropenien auftreten – mit der möglichen Konsequenz, dass höhere Plasmakonzentrationen toleriert werden, eine durchgängige Applikation möglich ist und letztlich eine höhere Anti-Tumor-Aktivität erreicht wird.¹⁶

Abbildung 2: Hemmung CDK4 durch PF-07220060

Der neue selektive CDK4-Inhibitor Atirmociclib (PF-07220060) wird derzeit erstmals in einer Phase-I/II-Studie (NCT04557449) bei Erkrankten mit HR+/HER2–mBC klinisch evaluiert.^8,17Zusätzlich hat die Rekrutierung von HR+ HER2-mBC Patientinnen und Patienten für die FourLight-3 Studie (NCT06760637) begonnen. Diese ist eine offene, randomisierte, multizentrische Phase III Studie, welche die Sicherheit und Wirksamkeit des selektiven CDK4-Inhibitors PF-07220060 (Atirmociclib) plus Letrozol mit einem CDK4/6 Inhibitor nach Wahl des Arztes plus Letrozol in der Erstlinie bei a/mBC vergleicht.⁹

Eine weitere Option nach Versagen einer CDK4/6-Inhibition könnten neue selektive CDK2-Inhibitoren darstellen, die ebenfalls in der Regulation des Zellzyklus involviert sind (s. Abbildung 1). Die Rationale ihres Einsatzes besteht darin, dass eine Resistenz gegenüber CDK4/6-Inhibitoren entweder durch den Verlust des Rb-Tumorsuppressors oder die Hochregulation der Cyclin-E1-Expression ausgelöst werden kann – beides Prozesse, die mit einer Aktivierung von CDK2 einhergehen. Ein neuer Vertreter dieser Substanzklasse (PF-07103091, Tegtociclib) wird derzeit ebenfalls in einer „First-in-Human-Studie“ klinisch getestet (NCT04553133).^18,19

Beide Inhibitoren werden klinisch weiterentwickelt, um zu prüfen, ob sie zukünftig möglicherweise einen Beitrag bei der Behandlung des HR+/HER2– mBC leisten können.