Brustkrebs
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Neues aus der Pipeline
Hemmung einer dysregulierten Histon-Acetylierung als neue Behandlungsstrategie
Ein wichtiger Schlüsselprozess bei der Gentranskription1 ist die Acetylierung von Histonen zur Auflockerung der DNA. Gerät dieser Prozess außer Kontrolle, kann er zur Krebszellbildung beitragen. Selektive Inhibitoren der Histon-Acetyltransferasen KAT6A/B werden als potenziell antitumoral wirksame Substanzen mit klinischem Potential diskutiert. Erste Vertreter der Substanzgruppe, die dieser Rationale folgen, werden klinisch geprüft.
Die Histon-Acetylierung ist ein wichtiger Prozess im Rahmen der Transkription von Genen, an dem die Enzyme Histon-Acetyltransferase KAT6A und KAT6B maßgeblich beteiligt sind.1,2 KAT6A acetyliert einen Lysinrest am Histon H3, was zu einer Auflockerung der Chromatinarchitektur beiträgt und damit Transkription ermöglicht.2,3 Gerät dieser Prozess außer Kontrolle – etwa durch Dysregulationen von KAT6A/B – kann dies eine intensivierte Gentranskription zur Folge haben, die zur malignen Transformation beiträgt.3
Fehlregulationen von KAT6A können beispielsweise durch funktionell aktive Fusionen mit Transkriptions-Koaktivatoren verursacht werden, wie es für die akute myeloische Leukämie beschrieben ist.3,5–7 Ein dysfunktionales oder überaktives KAT6A-Enzym hemmt zudem die natürliche Zellseneszenz, welche den Alterungsprozess der Zellen reguliert und ihren Lebenszyklus beendet.8In-vitro-Studien zeigen, dass die Hemmung von KAT6A/B durch selektive Inhibitoren die eingeschränkte Zellseneszenz reaktivieren kann. Dies führt in Tumorzellen zu einem Zellarrest und entzieht damit der „Unsterblichkeit“ der malignen Zellen die Grundlage.9
Beim Mammakarzinom ist KAT6A vergleichseweise häufig überaktiv und reguliert unter anderem die Expression des Östrogenrezeptor 1 und weitere Östrogen-Signalwege, weshalb insbesondere beim hormonrezeptorpositiven Brustkrebs (HR+ BC) die Rationale zur KAT6-Inhibition besteht. Dies bestätigt sich in präklinischen Studien, bei denen die KAT6-Inhibition eine ausgeprägte antitumorale Wirkung beim HR+ BC zeigte.4 Ein neuer selektiver, oral applizierter KAT6-Inhibitor (PF-07248144) wird derzeit in einer Phase-I-Studie (NCT04606446) erstmals bei Erkrankten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, speziell bei Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, klinisch getestet, – mit dem Ziel, den fehlgeleiteten epigenetischen Reaktionen rund um die Histon-Acetylierung entgegenzuwirken und tumorfördernde Prozesse zu unterbinden. 10